青蒿素问世50周年，中国自主创新靠什么赢得世界尊重
文/刘焕
4月25日，北京，多位驻华使节和国际组织驻华机构负责人来此，参加一场重要的国际论坛。
今天是第15个世界防治疟疾日，为纪念青蒿素问世50年，国家国际发展合作署、国家卫生健康委、国家中医药管理局共同主办了这场“青蒿素问世50周年暨助力共建人类卫生健康共同体国际论坛”。活动现场也设立了相关展览，介绍青蒿素研发及中国政府疟疾防治国际合作进程。
提起青蒿素，人们自然地将其与中国科学家屠呦呦联系在一起。
1972年，屠呦呦首次从黄花蒿中成功提取出青蒿素，并证明了青蒿素对治疗疟疾的神奇功效，她在2015年也因此获得诺贝尔生理学或医学奖。青蒿素的发现，让人类有了迄今最有效的疟疾治疗药物，大大降低了疟疾死亡率。诺贝尔奖评审委员会委员扬·安德森评价道，“得益于屠呦呦的研究，过去十年全球疟疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。”
青蒿素类药物因此被世界卫生组织（WHO）称为“近50年来人类治疗疟疾的最大进步。”
长期以来，中国医药的原始研发创新能力亟待突破，但基于青蒿素的抗疟药物和治疗方案却向世界交了一份漂亮的答卷。
从被发现到走出国门，青蒿素是如何一步步走到世界舞台中央的？
接力屠呦呦的X-01号新药
青蒿素的发现，始于中国一项寻找和开发抗疟疾新药的“秘密任务“。
上世纪60年代，越南战争期间，交战双方因疟疾死亡人数远多于交战死亡的人数，饱受疟疾之苦的越南向中国求援，希望中国帮助研制全新的抗疟药物。彼时中国本身也正在经历大范围疟疾暴发流行期，年报告病例数超过3000万，30万人因此死亡。
疟疾患者的血片检查。图/图虫创意
疟疾在中国俗称“打摆子”，经过蚊虫叮咬传播后会引起感染者的一系列临床症状，包括高热、寒战、贫血、脾肿大，昏迷直至死亡。屠呦呦曾观察过一名脑型疟患者的一滴血液，其中密密麻麻满是疟原虫，临床称之为“满天星”，这给患者和全球受疟疾威胁的人们带来极大的生命危害。
1967年5月23日，全国疟疾防治领导小组在北京成立，启动全国范围内的抗疟新药研发，史称“523任务”。项目集结了当时中国60多家科研单位和500多个研究人员，用5年时间筛选了4万多种化合物和草药，最后在1972年，屠呦呦和她的同事们在黄花蒿中成功提取出了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，这种活性成分能够迅速杀死疟原虫，他们将其命名为“青蒿素”。
屠呦呦在实验室中测试青蒿对疟疾的疗效
自此， 接力屠呦呦，全国范围内拉开了青蒿抗疟研究大协作的序幕。
因为青蒿素本身不溶于水且稳定性不佳，无法将其治疟效果发挥到最优。之后在1972年至1977年的五年时间里，各大科研机构、医药企业通过对青蒿素理化性质的进一步研究，在青蒿素基础上进行二次创新，开发出了一系列的青蒿素衍生物。这其中，身处广西的桂林南药的研究成果尤为显著。
时任桂林南药总工程师的刘旭是当时研发组的带头人，在青蒿素的基础上，他和团队研发出了13种衍生物，其中代号为“804”号的衍生物不仅解决了青蒿素的稳定性问题，还将治疟疾疗效提高了5-7倍。该衍生物在碱性条件下可溶于水，因此也可制成注射剂用于重症疟疾患者抢救。
这一自主研发产品，1987年获得了原国家卫生部颁发的X-01号一类新药证书，是新中国首张一类新药证书，注射用青蒿琥酯同时获得X-02号新药证书。桂林南药正式取得在中国商业化生产和销售青蒿琥酯类药品的资格。2004年，复星医药控股并购桂林南药后，加速了其创新和国际化的步伐。
1987年青蒿琥酯获颁中国卫生部X-01号新药证书（左图）
1987年注射用青蒿琥酯获颁中国卫生部X-02号新药证书（右图）
不过，从实验室里的科研突破到药品产业化，再到市场销售全球化，“中国第一新药”青蒿琥酯走向世界并非坦途。
上世纪80年代以来，由于中国疟疾发病率持续走低，国际通用的青蒿素类抗疟药用药方案，都是首先在东南亚地区完成临床研究，之后才推广到全球。这就需要经历漫长的周期和严格的产品研发资料、用药标准审查，因此直到1999年，青蒿琥酯才终于上了由WHO主编的《国际药典》，2005年通过世界卫生组织药品预认证（简称“WHO PQ”），并在次年列入WHO首版《疟疾治疗指南》，青蒿素类抗疟药物正式获得“国际通行证”。
北京大学公共卫生学院全球卫生学系主任许铭对此解释，世界卫生组织建立药品预认证项目的初衷，是为了确保按国际规范提供质量得到保证的医药产品，且产品的质量标准也在实施过程中不断提升。 质量保障、可负担是产品进入国际公立市场的先决条件。
而青蒿琥酯从1977年诞生到2005年获得WHO PQ，企业付出了28年的持续努力，最终复星医药代表中国企业实现WHO PQ认证零的突破，也是 中国第一个走向世界的自主研发并具有自主知识产权和独立品牌的化学成品制剂。
2005年12月19日，复星医药桂林南药具有自主知识产权的口服抗疟药青蒿琥酯片搭乘阿联酋航空专机出口。
目前，相较于不少企业仍依赖青蒿素原料出口，复星医药供应国际市场的所有抗疟药产品都是自主品牌的成品药，约占中国抗疟成品药出口总量的70%-80%。尤其是X-02号新药注射用青蒿琥酯，是国际公认的重症疟疾治疗的金标准。
从中国到非洲，青蒿素的“抗疟奇迹”
2021年6月30日，中国正式获得世界卫生组织消除疟疾认证。WHO总干事谭德塞对此评价，“中国向世界表明，无疟疾的未来是一个可行的目标。”
不过放眼全球，目前无疟疾国家和地区只有40个，与之相对的是全球每年仍有超2亿人感染、60多万人死亡，其中绝大多数病例都集中在人口增长极快的撒哈拉以南非洲。
位于法国的Tridem Pharma成立于1986年，是非洲药品流通领域的主要参与者，据Tridem Pharma副总经理兼首席营销官让·马克·布切（Jean-Marc BOUCHEZ, MD）介绍，他本人所在的科特迪瓦就是全球疟疾年发病人数最多的10个国家之一。当地全年有雨，每年二到三月和七到八月还有几个降雨高峰期，非常容易滋生蚊虫和疟疾传播，这导致科特迪瓦的疟疾发病率高达37%，而95%的疟疾病例都是由恶性疟原虫（造成重症疟疾的病原体）引起，5岁以下儿童是疟疾高危群体。
“我们已经习惯了与疟疾共存。”布切说道。
复星医药援助非洲当地居民抗疟
非洲疟疾的流行也带来蝴蝶效应。随着国际间的交流越来越频繁，中国虽然已正式宣布消除原发性疟疾，但每年仍有近3000例的输入性病例，大部分都是非洲返乡务工人员。 因此疟疾留给我们的风险仍然存在。
许铭曾在抗艾滋病、结核和疟疾全球基金（简称“全球基金”）任职多年，参与推动了发展中国家重大传染病防控和急需医药产品的供给。他提到， 2010年到2019年期间，全球双边和多边采购一共采购了共计31亿人份（一个人份即指一个完整的治疗疗程）的青蒿素类复方药物，其中90%投放到了非洲地区。长期以来，中国对非洲尤其是撒哈拉以南地区提供了大量支持，是非洲抗疟药产品的重要提供者。
“全球基金从中国采购的产品数量在不断增加，这跟中国企业产品力的提高有很大关系”。许铭特别指出。
复星医药已是全球基金的主要供应商之一，过去十多年间，其通过WHO PQ的产品总数已增至30个，包括26个制剂和4个原料药，药品涵盖疟疾预防、一般疟疾治疗和重症疟疾抢救，成为全球拥有最多WHO PQ的疟疾药物的制药企业。
尤其是注射用青蒿琥酯Artesun%uAE，市场需求量很大。“许多疟疾患者严重贫血，需要紧急输血，同时必须迅速进行针对性的抗疟药物治疗。采用传统的奎宁治疗时，需要静脉滴注，因此很难同时实现以上两个目标。青蒿琥酯可以通过静脉注射给药，我们可以随后慢慢给患者输血。”来自喀麦隆的儿科教授、小儿心脏病学专家大卫·谢洛（David CHELO）表示，Artesun%uAE彻底改变了疟疾治疗方式。
2010年出版的《柳叶刀》杂志第376期封面文章，发表非洲多中心重症疟疾临床试验（AQUAMAT）的试验结果，证明注射用青蒿琥酯疗效。
截至2021年末，复星医药已向国际市场供应超过2.4亿支注射用青蒿琥酯Artesun%uAE，救治了全球超4800万名重症疟疾患者。
除疟疾治疗药品， 儿童疟疾预防药品也是国际公立市场采购的重点。因5岁以下儿童占非洲疟疾病例和死亡人数的绝大部分，WHO自2012年起在萨赫勒地区推行针对该地区2500万名5岁以下儿童的“季节性疟疾化学药物预防（SMC）”项目，通过在疟疾高发季节预防性服药来使儿童体内长期维持有效浓度的疟疾预防药物，以防止疟疾感染。
此时，中国企业自主研发X-01号新药的成功带给中国荣耀的同时，也让创新成为复星医药自身成长发展的重要基因。其以患者为中心、聚焦临床需求，持续加大研发投入，2012年即启动了SMC药物开发，2013年推出第一代联合包装的磺胺多辛乙胺嘧啶片和阿莫地喹片（SPAQ-CO），并于2014年10月通过WHO PQ。2018年第二代儿童剂型 SPAQ-CO Dispersible（分散片）再次通过WHO PQ，并在11个实施SMC项目的非洲国家全部获得注册。
截至目前，非洲疟疾高发国家已有1.75亿儿童获益于以SPAQ-CO系列产品为核心药物的SMC项目，该产品帮助有效降低了非洲5岁以下儿童的疟疾发病率和死亡率。
许铭坦言，一方面，以复星医药为代表的中国企业对全球抗疟事业做出了重要贡献，另一方面，从源头开始的青蒿素原料供应，到制剂的开发、新剂型的改良，再到产品的生产、注册认证、WHO PQ，最后进入全球公立市场采购，实际上也是企业国际竞争力提升的重要表现。
而这种全链条的供应格局，离不开全球合作和持续创新。
改善全球卫生治理：合作才是正道
应对疾病威胁是世界各国的共同挑战。许铭在分享自己多年来的感悟时提到， 面对像疟疾、新冠肺炎这样的全球范围重大传染疾病，单靠一个国家或一个企业不行，更好地整合资源、寻求多方共同解决更为重要，这是一家企业能不能在国际市场胜出的关键。
事实上，疫情发生以来，中国政府在自身面临抗疫压力情况下，通过各种渠道及时向非盟和非洲国家提供大量紧缺抗疫物资、分享抗疫经验、派遣抗疫医疗专家组，培训当地医护人员，并持续把非洲国家作为疫苗供应优先方向，促进疫苗可及性和可负担性。
消除疟疾抗新冠，中国企业和民间机构也向非洲供应和捐赠了大批医疗物资。比如复星基金会联合复星医药、Tridem向包括布基纳法索在内的马里、科特迪瓦、刚果金、乌干达、肯尼亚、坦桑、尼日利亚、博茨瓦纳及塞内加尔的非洲 10 国捐赠了抗疫物资。
为了加速创新医药健康产品在全球的落地，努力提升药物可及性，目前，复星医药已通过药品专利池组织（MPP）获得了默沙东和辉瑞新冠口服药的仿制权益，将向指定全球中低收入国家生产及供应新冠治疗药物。获许可的企业证明了他们有能力满足MPP对生产能力、监管合规以及生产质量符合国际质量标准的药品的要求。
复星医药董事长兼CEO吴以芳表示：“企业要快速应对这些新型传染病带来的公共卫生挑战离不开创新研发和全球化能力。复星医药在非洲等新兴市场运营超15年，我们的全球商业化能力和经验也将能进一步帮助提升医药产品在这些中低收入国家和地区的可及性、可负担性。”
截至2021年末，复星医药海外商业化团队已超1200人，其中在非洲市场，已与多国国家药品采购中心及多个国际药品采购代理机构达成长期业务合作，业务覆盖非洲35个国家和地区，拥有约800人的一线销售团队，及注册、流通、学术推广及上市后安全警戒等一站式服务支持体系，为公司产品准入及营销，包括获MPP授权生产并商业化新冠治疗药物奠定了坚实基础。
维护全球公共卫生安全是世界各国的共同责任，只有秉持人类命运共同体理念，合力构建人类卫生健康共同体，促进全球健康公平，才能在国际市场赢得尊重，赢得机会。
（除标注外，其他图片均由复星医药提供）
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